重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除蛋白黑斑

阿尔茨海默染病（AD）的挖掘出至今已过去了一个多世纪，但依然是一个不能预防，放射治疗或治愈的疾染病。复合物质及环境被认为是引发该染病的关键性考量。其之前，髓系线粒体2之前表达启动时复合物（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默染病密切相关的复合物质。近日，华盛顿大学医学院的一项最初研究兼职说明了，TREM2的持续性特异性则会避免小脑之前的免疫线粒体——小粘液线粒体热能紧缩。当这些线粒体在热能私吞情况下兼职时，它们不能有利于移除复合物网纹的积累，因而不能保护轴突防止复合物网纹的损害。β-淀粉样复合物是一种黏性复合物，它是轴突在行使情况下动态时诱发的一种过氧化氢。如果这些复合物质并未被迅速移除，聚集地逐步形成网纹块，它就则会损害附近的轴突。β-淀粉样复合物网纹块是阿尔茨海默染病的主要生化特点之一。Marco Colonna博士时说，“每个人都有一些复合物网纹，但这些小粘液线粒体的活动能冲击网纹块对轴突的损害以往。”如果小胶线粒体动态障碍，小脑就则会加速神经发育的现实生活。如果这些线粒体动态来得庞大，小脑就可以延迟这个现实生活。”这项研究兼职结果说明了，如果能让小粘液线粒体保持热能充沛，那么我们就能够减少神经损害，先行企图老年痴呆症眼疾者个人经历认知衰退。幻灯片；也：Cell热能私吞的小粘液线粒体自噬被激活小粘液线粒体是小脑之前的保姆，它们吞噬并摧毁致死的线粒体，病原体和分子可碎片。Colonna和他的同事以后的研究兼职不太可能说明了，情况下的小粘液线粒体能够围攻复合物网纹，遏制损害区域。然而，缺乏TREM2的豚鼠的小粘液线粒体不能完毕这些动态，它们则会任由复合物网纹来得广泛地散播并损害轴突。为了认定为何携带某种TREM2特异性的小粘液线粒体不能完毕自己的行政机构，Colonna、博士后研究兼职兼职人员Tyler Ulland和博士生Wilbur Song及同事们构建了所致诱发淀粉样网纹和敲除TREM2的豚鼠。当研究兼职兼职人员在显微镜下观察小粘液线粒体时，他们挖掘出这些线粒体内诱发了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬诱发活跃的小粘液线粒体将要磨碎自身的复合物质。结合最初陈代谢组学和RNA测序，研究兼职兼职人员挖掘出这种诱发自噬与mTOR信号通道缺陷有关，而mTOR信号通道能冲击ATP总体和生物合成捷径，这意味着小粘液线粒体的热能储备即将耗尽。月里，研究兼职兼职人员观察了携带了持续性TREM2特异性的老年痴呆症眼疾者尸检的小粘液线粒体。这些线粒体的自噬种系统值得注意被过度激活。在AD模型豚鼠（5XFAD）之前，缺失TREM2则会使自噬诱发活跃。幻灯片；也：Cell为小粘液线粒体供能，完全恢复其吞噬动态研究兼职兼职人员推论，如果TREM2缺乏避免了热能短缺，那么为小粘液线粒体缺少额外的热能只不过能则会完全恢复它们的兼职能力。研究兼职兼职人员用一种热能丰富的锂——Cyclocreatine处理豚鼠小粘液线粒体，果然挖掘出这些小粘液线粒体重最初围攻了淀粉样复合物网纹块。为了验证这种锂是否能减少通过观察小脑的损害，研究兼职兼职人员给敲除TREM2的豚鼠饲养了6个年初的Cyclocreatine或双盲。结果挖掘出，在饲养Cyclocreatine的豚鼠的小脑之前，小粘液线粒体围攻复合物网纹，轴突损害总体减少。Ulland时说：“如果你补充小粘液线粒体的最初陈代谢能力，你可以减少很多损害。这说明了，小粘液线粒体需要精神状态很差才能处理这些对轴突的威胁。”热能补充（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型豚鼠的轴突。（蓝色：淀粉样复合物网纹。红色：小粘液线粒体）幻灯片；也：Cell寻觅具有类似Cyclocreatine动态的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为膳食本品出售来增肌。然而，这些锂与心脏染病、肝脏疾染病和最初陈代谢问题有关。研究兼职兼职人员不太可能开始评估其他能够默许热能最初陈代谢，同时又没有Cyclocreatine副抑制作用的锂。Colonna时说:“我们憎恶反对去小店为你的父母或外公购买Cyclocreatine。用药Cyclocreatine，尤其是长年用药，则会有相当严重的风险。”TREM2是小粘液线粒体上的一种表面会复合物，它的特异性增加了眼疾老年痴呆症的风险，这说明了动态齐全的小粘液线粒体在小脑牵制疾染病的能力之前起着关键性抑制作用。Colonna时说:“我们将要意图认定能否让小粘液线粒体过极度活跃从而使它们的动态比情况下情况下来得庞大。如果情况下完全恢复情况下动态，那么小粘液线粒体放射治疗只则会对那些小粘液线粒体实际上缺陷的人精确。但是如果能使小粘液线粒体过度活跃，这种疗法只不过对每个人都精确。这是一种有趣的必要性。原始出处：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell